传闻龙岭迷窟中出土过龙骨异文，Shirley杨前往调查遇到胡八一等人，在幽灵空冢一探究竟，胡八一询问红斑之事，Shirley杨道出当年鹧鸪哨的故事。自精绝古城回来Shirley杨带陈教授回美国治疗，发现背上长出眼球状的红斑。胡八一与王胖子、大金牙前往古蓝县进货，遇到Shirley杨。随后四人进到一座幽灵冢寻找无果，险些葬于人面蜘蛛的口中。出来后，胡八一和王胖子也长出红斑，Shirley杨拿着外公鹧鸪哨的笔记，告诉他们黑水城的通天大佛寺中，也许藏有解开红斑诅咒的关键雮尘珠。在他们进到寺内，对抗黑玉邪神时发现

胡八一为救大金牙，找到去过瓶山的陈瞎子请教千年内丹详情，却得知六翅蜈蚣早被鹧鸪哨所杀。失望之际又因为王胖子倒腾南海明珠而落入乔二爷陷阱，不得已下，摸金三人组出发前往湘西，途中遇到当代卸岭魁首花少爷。在花少爷的带领下，摸金组合进入瓶山地宫……

本片讲述了摸金校尉胡八一等人，在金盆洗手后协助友人明叔前往南海打捞珍珠，不料遭遇海难、坠入海底，却意外发现了一个沉没在海底的千年古国遗迹，他们在海底历经了重重艰险，最终团结合作战胜深海巨兽，并巧妙利用遗迹内的机关装置逃生的故事。

故事发生在20世纪90年代，讲述了本已打算金盆洗手的摸金三人组胡八一（张涵予饰）、王凯旋（姜武饰）、Shirley杨（卢靖姗饰）在大金牙的劝说下又操起老本行，但原本以为只是简单任务的他们却因意外身陷危机，不得不重新踏上凶险万分的地下之旅。

传闻龙岭迷窟中出土过龙骨异文，Shirley杨前往调查遇到胡八一等人，在幽灵空冢一探究竟，胡八一询问红斑之事，Shirley杨道出当年鹧鸪哨的故事。自精绝古城回来Shirley杨带陈教授回美国治疗，发现背上长出眼球状的红斑。胡八一与王胖子、大金牙前往古蓝县进货，遇到Shirley杨。随后四人进到一座幽灵冢寻找无果，险些葬于人面蜘蛛的果腹。出来后，胡八一和王胖子也长出红斑，Shirley杨拿着外公鹧鸪哨的笔记，告诉他们黑水城的通天大佛寺中，也许藏有解开红斑诅咒的关键-雮尘珠。在他们进到寺内，对抗黑玉邪神时发

影片改编自小说《鬼吹灯之精绝古城》，主要讲述探险队成员胡八一和Shirley杨深入昆仑山腹地，在神秘组织749局的介入下，揭开了一段人类与鬼族时隔千年的秘密。